Stjerner som Owen Wilson, George Lopez, Kiefer Sutherland og Fergie udlåner deres stemmer til denne fantastisk morsomme komedie med verdens mest elskelige Grand Danois i hovedrollen. Da Marmaduke (Wilson) flytter til et nyt kvarter med sin familie, opdager den kæmpestore teenage-hund hurtigt, at han bare ikke passer ind ? bogstaveligt talt! Men med hjælp fra sin bedste ven, katten Carlos (Lopez), og nogle nye, firbenede venner lykkes det måske alligevel Marmaduke at komme ud af hundehuset, forelske sig og surfe mod solnedgangen.